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　　遗传毒性（Genotoxicity）是指遗传物质中任何有害变化引起的毒性，而不参考诱发该变化的机制，又称为基因毒性。遗传毒性杂质（GenotoxicImpurities,GTIs）是指能引起遗传毒性的杂质，包括致突变型杂质和其他类型的无致突变性杂质。致突变型杂质（MutagenicImpurities）指在较低水平时也有可能直接引起DNA损伤，导致NDA突变，从而可能引发癌症的遗传毒性杂质[1]。目前遗传毒性列表中有1574种致癌物质，亚硝胺类、磺酸酯类和苯并芘类等属于高遗传毒性物质。近年来，出现多起已上市的药品中发现遗传毒性，继而被召回的案例。例如某制药企业在欧洲推出的抗艾滋药物Viracept(nelfinavirmesylate)，EMA在2007年7月暂停了它在欧洲的所有市场活动，因为在其产品中发现甲基磺酸乙酯超标。经自查，发现存储罐中乙醇残留，放置3个月导致甲磺酸乙酯达到2300ppm，去掉存储罐，增加对甲磺酸乙酯的控制要求低于0.5ppm，EMA对新工艺重新评估，对工厂进行现场检查，2007年10月重新获得上市许可。2018年7月，欧盟药品管理局报道在其对某企业含有ARB药物缬沙坦原料药的药物抽查汇总发现了杂质NDMA，其平均含量达66.5ppm，超过欧盟标准0.3ppm。随后全球已有包括美国，加拿大，挪威，德国等22个国家召回共2300批该企业的含有沙坦类原料药的降压药。相关药企沙坦原料药中的NDMA经推断疑似来源于药物合成过程中使用的溶剂N,N-二甲基甲酰胺（DMF）与亚硝酸钠在酸性条件下反应产生的微量副产物，即NDMA。随后FDA发布了GCMS测定NDMA和NDEA的方法。2019年3月，又一种亚硝胺类杂质（NMBA）在ARB药物氯沙坦中被发现，但是该物质不能直接被GCMS测定。9月FDA发表声明，在雷尼替丁中发现NDMA，但是不适用于GCMS方法测定。原因是雷尼替丁结构中，硝基和二甲胺在高温下从母核解离，结合成NDMA，对GCMS法测定产生干扰。岛津中国创新中心，不仅致力于科研领域，同时时刻关注各行业的发展和社会的需求，秉承着以科学技术向社会做贡献的宗旨不断前行。本项目针对部分亚硝胺类和磺酸酯类遗传毒性杂质在药品原料药中的测定提供检测方法，为行业客户提供参考。针对客户比较关心的几种遗传毒性杂质分别建立了方法，并完成完整的方法学验证。2019年6月，创新中心率先推出遗传毒性杂质NMBA（N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸）LC-MS/MS解决方案。与此同时，对NDMA和NDEA的研究也已在《分析试验室》2020年39卷2期上发表杂质上发表；关于NMBA的研究已在《中国药学杂志》2020年55卷3期上发表。如下将上述研究报告分别简述，供行业客户参考。1.HS-GC-MS检测原料药厄贝沙坦中N-亚硝基二甲胺和N-亚硝基二乙胺本文利用岛津公司GCMS-QP2020NX气相色谱-质谱联用仪结合HS-20顶空进样器，建立了原料药厄贝沙坦中N-亚硝基二甲胺和N-亚硝基二乙胺的同时测定方法。在10~500ng/mL浓度范围内各组分线性关系良好，相关系数均达到0.999以上，100ng/mL标准品溶液连续进样6针，各组分峰面积RSD均小于2.40%。阴性空白样品在40，80，160ng/mL加标浓度时，回收率为100.6%-104.6%，阳性空白样品回收率为101.8%-108.7%。该方法简单方便，顶空进样不污染气化室，能够有效的检测原料药厄贝沙坦中N-亚硝基二甲胺和N-亚硝基二乙胺的含量。2.岛津中国推出氯沙坦钾中N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）解决方案本文利用岛津公司LCMS-8050高效液相色谱-三重四极杆质谱联用仪，建立了原料药中氯沙坦钾中NMBA的测定方法。该方法中NMBA在0.1~50.0ng/mL范围内线性关系良好，日内和日间的精密度保留时间和峰面积的重复性良好(RSD均小于1.10%，n=6和n=18)，在低中高3个浓度的平均回收率在94.40~98.04%之间。该方法简单方便，能够快速有效的检测氯沙坦钾原料药中NMBA的含量。3.GC-MS内标法测定甲磺酸中甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯本文利用岛津公司GCMS-QP2020NX气相色谱-质谱联用仪，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标测定甲磺酸中甲磺酸甲酯（MMS）、甲磺酸乙酯（MES）和甲磺酸异丙酯（IMS）的方法并完成方法学验证。在1~10000ng/mL浓度范围内甲磺酸甲酯线ng/mL内甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯线性关系良好，相关系数均达到0.999以上，样品平行测定6次，计算各组分含量RSD均小于3.33%。样品在650，850，1000ng/mL加标浓度时，MMS回收率为91.85%-103.09%，在10ng/mL加标浓度时，EMS、IMS回收率为92.21%-105.93%。该方法灵敏度和准确度高，能够有效的检测甲磺酸中MMS、EMS和IMS的含量。4.GC-MS内标曲线法测定甲磺酸中甲磺酰氯本文利用岛津公司GCMS-QP2020NX气相色谱-质谱联用仪，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标测定甲磺酸中甲磺酰氯的方法并完成方法学验证。在1~5000ng/mL浓度范围内甲磺酰氯线性关系良好，相关系数达到0.999，样品平行测定6次，计算组分含量RSD为1.19%。样品在320，400，480ng/mL加标浓度时，甲磺酰氯回收率为100.09%-109.84%。该方法灵敏度和准确度高，能够有效的检测甲磺酸中甲磺酰氯的含量。5.HS-GC-MS法测定甲磺酸倍他司汀中甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯本文利用岛津公司GCMS-QP2020NX气相色谱-质谱联用仪结合HS-20顶空进样器，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标，通过碘化钠衍生化，测定甲磺酸倍他司汀原料药中甲磺酸甲酯（MMS）、甲磺酸乙酯（MES）和甲磺酸异丙酯（IMS）的方法并完成方法学验证。在1~250ng/mL浓度范围内MMS和EMS线ng/mL内IMS线性关系良好，相关系数均达到0.999以上，样品加标平行测定6次，计算各组分含量RSD均小于2.40%。样品在80，100，120ng/mL加标浓度时，MMS、EMS和IMS回收率在93.86%~112.21%之间。该方法操作简单，灵敏度和准确度高，能够有效的检测甲磺酸倍他司汀中MMS、EMS和IMS的含量。6.HS-GC-MS法测定甲苯磺酸舒他西林中甲苯磺酸甲酯、乙酯、异丙酯本文利用岛津公司GCMS-QP2020NX气相色谱-质谱联用仪结合HS-20顶空进样器，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标，通过碘化钠衍生化，测定甲苯磺酸舒他西林原料药中甲苯磺酸甲酯（MTS）、甲苯磺酸乙酯（ETS）和甲苯磺酸异丙酯（ITS）的方法并完成方法学验证。在1.5~250ng/mL浓度范围内MTS和ETS衍生化后的碘甲烷（MeI）和碘乙烷（EtI）线ng/mL内ITS衍生后的（iPrI）线性关系良好，相关系数均达到0.998以上，样品加标平行测定6次，计算各组分含量RSD均小于4.50%。样品在20，40，60ng/mL加标浓度时，MTS、ETS和ITS回收率在92.50%~108.13%之间。该方法操作简单，灵敏度和准确度高，能够有效的检测甲苯磺酸舒他西林中MTS、ETS和ITS的含量。7.HS-GC-MS法测定苯磺酸氨氯地平中苯磺酸甲酯、乙酯、异丙酯本文利用岛津公司GCMS-QP2020NX气相色谱-质谱联用仪结合HS-20顶空进样器，参照《欧洲药典》9.0和ICH指导原则，建立了以甲磺酸丁酯（BMS）为内标，通过碘化钠衍生化，测定苯磺酸氨氯地平原料药中苯磺酸甲酯（MTS）、苯磺酸乙酯（ETS）和苯磺酸异丙酯（ITS）的方法并完成方法学验证。在1.5~250ng/mL浓度范围内MBS和EBS衍生化后的碘甲烷（MeI）和碘乙烷（EtI）线ng/mL内IBS衍生后的（iPrI）线性关系良好，相关系数均达到0.999以上，样品加标平行测定6次，计算各组分含量RSD均小于5.46%。样品在5，10，15ng/mL加标浓度时，MBS、EBS和IBS回收率在85.4%~104.70%之间。该方法操作简单，灵敏度和准确度高，能够有效的检测苯磺酸氨氯地平MBS、EBS和IBS的含量。[1]《中国药典》2020年版四部通则增修订内容：遗传毒性杂质控制指导原则审核稿（新增）

　　药物杂质标准品的选择是一致性评价工作中的重要环节，快速准确地选择合适的标准品可以为一致性评价工作节省很多时间，cato为了提高各大药企研究人员之间相互交流学习，12月21日晚，cato联合丁香园成功举办了一堂药物杂质谱和基因毒性杂质的微信公开课，共吸引了180多位药企人员参加。李雪明博士，cato技术总监，2011年获得中山大学药学院有机化学博士学位，至今已有5年药物研发相关经验，所负责的新药研发项目已成功找到有明确体内生物活性的化合物，正在进行临床前毒理研究。在加入cato之前，李博士曾任职成都先导药物开发有限公司和桂林南药股份有限公司等知名药企，深知药企工作的重点和难点。期间在oragnicletters,chemicalcommunications等学术期刊上发表多篇研究论文，申请国内外专利6项；曾参与863、973、国家自然科学基金等重点项目的研究工作，作为主要参与人员，完成两项国家自然科学基金。李雪明博士本次演讲主题是「药物杂质谱及基因毒性杂质介绍」，主要为各大在药物一致性评价工作任然处于迷茫的药企人员进行疑问解答。如果你错过了本次精彩的微信公开课，请不用担心，我们为你准备了完整的ppt讲义（关注“cato标准品”关注号直接下载课程讲义），现在就跟随李雪明博士一起开始观看学习吧。课后大家也结合自身情况提出了一些与药物杂质相关的问题。我们在课后选择了一些代表性的问题进行了整理，现分享给大家，相信可以为你带来一些收获。问题一：毒性杂质问题：除常规的苯胺类，卤代烷烃类，甲磺酸酯类等，比较明显判断为毒性杂质或潜在毒性的结构，有没有其他比较直接（或者说成本较低）的方法确认物质结构是否有潜在毒性，避免遗漏。答：拿到一个结构很难一眼看出是很明确的有基因毒性的杂质，下面是两个查询方法：查询cpdb数据库，利用化合物毒性预测软件。做仿制药项目，最好的方法就是拿原研的产品制剂，原研产品中存在的杂质那一定是没有问题的。问题二：我们在申报药物时碰到的情况，中间体结构是基因毒性警示结构，而该中间体是最终产品结构的一部分，最终产品是通过了各种毒性评价，显示没有基因毒性！该中间体是否还是需要按照基因毒性杂质来控制还是直接按普通杂质来控制？答：问题中提到的杂质属于第四类：具有警示结构、与api有关、基因毒性（突变性）未知的杂质，而且api是明确没有基因毒性的，这类的杂质就按照普通杂质来控制。问题三：有一中间体，从结构看，含有羟基，后续步骤用到甲磺酰氯！因此，可能存在磺酰基类基因毒性问题！但是，该中间体的磺酸酯稳定性不好！在进行气相和质谱～质谱时分解了！因此，要说明很困难！是否能够通过该中间体磺酸酯的溶解性，反应性！（该离最后中间体还有十多步呢），说明该杂质底？还有，在该中间体前使用了甲醇，而我们控制多批次甲磺酸酯在限度以内，上述杂质是否进行这样说明就可以？还有其他办法吗？答：对于高活性物质，特别是在工艺早期引入的，后续的操作一定会把这些高活性物质给消耗掉的，一般通过对工艺的说明就可以了。问题四：大部分药物的起始原料及起始原料的中间体都含有苯胺类似物和硝基苯类似物，这些都是潜在基因毒性，该如何控制，都需要控制吗？答：硝基后面是需要转化的，氢化效率很高会转化为铵，铵后面会再进行缩合。如果是在起始物料中的基因毒性杂质，可以在其转化后一两步反应产物进行控制，并说明对该中间体进行控制可以确保api中不会超过ttc的限度。另外，潜在基因毒性这个说法是不对的，潜在基因毒性是指在潜在杂质。（mq）问题一：请问edc和其水解产物edu按照基因毒性杂质控制吗？以前申报是按基因毒性控制的。答：这个问题比较具体，需要去查一下资料。其实可以去查查有没有现在还在市场上试用的药物工艺里是用了edc的。如果有条件控制，那就不用纠结了。（叶子）问题二：所有根据工艺分析出的潜在杂质都需要合成出对照品并做全套结构确证吗？答：这样做当然是最保险的，但是成本很高。先用警示结构和文献的数据进行一个判断，再对杂质进行说明。有些拿不准的有条件就用对照品验证一下。（老豆芽）问题三：请问辅料与主成分发生反应反应生成的杂质，以及制剂中的辅料生成的杂质如何研究和控制？答：辅料与主成分发生反应生成的杂质是需要进行评估的。制剂中的辅料生成的杂质，这个是指降解杂质吗？对于目前市面上的辅料是不需要进行研究的，只有对于新的化学合成的辅料才需要。（老豆芽）问题补充：这里是指辅料的降解杂质。您说的对于目前市面上的辅料是不需要进行研究的，只有对于新的化学合成的辅料才需要的。这个有法规方面的依据吗？答：ichm7有明确的规定，我的ppt里也有，其实你可以理解成为这些辅料已经被很多公司用过多年，已经证明里面没有基因毒性杂质。（立方研究所汪泉）问题五：对于基因毒性杂质，有些品种在ep里面有着明确的控制方案，但其限度标准与我国现行标准不同，感觉自12版药典发布以后，我国现行标准很多都比ep8.0要高出不少，请问我们如何去应对现行的申报要求下的基因毒性杂质控制策略。答：对于仿药来说，先看看参比制剂里的杂质情况，如果参比制剂的杂质都高于15版药典，那评审老师那边应该也是没有问题的。（陶海波）问题六：有个问题，就是第三象限杂质问题。杂质未知，没有方法检测？用多少种柱子，多少种方法尝试才能说明问题？没有判断方法，不能用穷尽啊？答：当然不是穷尽的，有两种明显区分的互补方法会好很多。（陶海波）：感谢李博士，用两种方法确实能够大大降低未检出的风险。答：杂质研究是一个风险评估的过程，首先要说服自己，对自己的产品有信心。（半日军拯救世界）问题七：原料药研发中所有的物料都需要进行杂质研究吗？还是只要研究关键物料的杂质即可？我一个项目中用了氯甲酸苄酯，该物料遇水分解，不够稳定，参与最后一步反应（除粗品精制外）,合成人员没有将其定为关键物料，是否需要对其进行研究？答：如果是最后一步反应使用的，那肯定是要考虑的，你可以通过数据来说明现有的合成工艺条件下，该杂质的残留量是符合限度标准的，就可以不用制订在最终的质量标准里。（晴天娃娃summer）问题八：杂质谱分析究竟是分析工艺还是分析样品呢？我们现在按照药典方法检测的时候，我们的工业杂质小于0.05%，工艺杂基本是未检出，如果是分析样品的话，我们认为根本不需要进行工艺杂质的杂质谱的分析。答：我认为你的申报的申报文件里最好有对工艺杂质的说明，分析这些杂质里是没有高毒性的杂质，对于微量杂质来说，常规的检测方法不能保证。今后cato也会开展更多线上及线下杂质标准品讲座，为国内药物研究人员提供相关的标准品方面的讲座指导。欢迎大家关注cato，了解更多课程资讯。

　　马里兰州罗克维尔市2011年11月29日电/美通社亚洲/--上周，美国药典委员会(UnitedStatesPharmacopeialConvention，简称“USP”)在上发布了USPMEdicinesCompendium(MC)的首批十项标准，提供改善全球药品质量的新媒介。这些新审定的质量标准已获USP专家委员会的认可，面向用作抗艾滋病(HIV)药物、抗病毒药物、止痛剂、口服避孕药和抗寄生物药剂的药品。MC是免费的可从网络获取的公众标准资源，这些公众标准有助于确保化学药品和生物药品的质量。作为一家制定药品质量标准的非盈利性科学公共健康组织，USP于今年6月宣布开始编撰MC药品质量标准。USP首席执行官RogerL.Williams医学博士表示：“对首批MC标准的认可是对USP坚定致力于通过药品质量标准改善全球公共健康状况承诺的证明。MC旨在为全球制造商、监管机构、药典等所用，提供严格的药品质量保证措施，若没有这些标准，可能就没有药品质量保证的方式。通过MC标准等公众标准的推出，生产特定药物或药品成分的厂商能够同样满足最基本的药品质量要求，让医师相信自己开的处方，患者相信自己服用的药品。”MC包括各论(文件标准)、通则(适用于多个各论的标准)以及标准物质(用作分析测试用的高纯度的化学对照品)，获得监管机构的认可，可在任何国家合法销售。同时拥有化学对照品和公共各论的MC标准，其创新开始于PerformanceBasedMonograph(PBM)，PBM各论对关键的质量属性和验收标准进行测试，但不提供详细的程序步骤。通过提供可接受分析规程的标准，PBM中的信息让USP能够继续开发公共各论，编撰MC标准，并让制造商考虑如何开发自己可接受的分析规程，用于私下向监管机构提交文件或用于公共专论。PBM标准完成之后，USP开发对照分析规程，可用于对该各论含有的任何化学对照品进行测试，而它们的来源都是独立的(即不只是根据一家制造商的分析规程开发)。这些分析规程的参考资料也一并提供，以提高测试性能。一旦来源独立的对照分析过程以及相关化学对照品得以完成，此项各论标准即可编撰到MC中。首批十项MC标准分别是阿昔洛韦、阿昔洛韦药膏、氨来呫诺、氯喹口服常释剂、磷酸氯喹、硫酸氯喹、依托昔布、甲磺酸奈非那韦、盐酸森可曼和葡萄糖酸锑钠。其中，面向抗寄生物药物葡萄糖酸锑钠的MC标准是目前为止全球范围内尚无公众药品质量标准而最新推出的药品标准的实例。预计今年年底前还将有新的五项MC标准出炉。MC标准的制定过程与USP其它药典制定的过程类似，公开透明。90天的公众评论期期间，拟议标准将面向公众开放，供所有感兴趣各方进行公开评论，在这之后，MC标准将通过MC专家委员会进行投票审定。USP首个致力于MC的专家委员会在南亚地区的印度成立，印度是面向全球的主要药物出口国家。USP董事会最近批准未来更多MC专家委员会的成立。最新的专家委员会将由来自中国的杰出科学家(他们将首先致力于辅料的质量标准制定)组成，现正在东亚成立。更多的MC专家委员会将在其它地区成立，旨在开发能够得到当地监管机构认可的标准。垂询MC详情，请访问：，或发送电邮至：。USP--自1820年起致力于推进公共健康美国药典委员会(USP)是一家非盈利性科学标准制定组织，致力于通过有助于确保药品和食品质量、安全和益处的公共标准和相关项目推进公共健康。USP的标准已在全球范围内获得认可和使用。垂询USP详情，请访问：。联系人：TheresaLaranang-MuTLu电线电邮：消息来源美国药典委员会

　　“一些市场热销的消费品，包括药品，特别是群众、患者急需的抗癌药品，我们要较大幅度地降低进口税率，力争降到零税率。”国务院总理3月20日在回答中外记者提问时如是说，这引起了癌症患者、医生及药企等各方面的关注。关税的进一步降低，国内患者有望继续减轻负担，也有可能促使更多的“明星”抗癌药加速进入国内市场。本文特此梳理已在国内上市的热销抗癌药与未上市的“明星”抗癌药，大胆预测一下这些药是否会迎来“零关税”利好？国内已上市零关税获益来那度胺来那度胺是一种具有抗肿瘤活性的小分子化合物，临床主要用于治疗多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤和有5q缺失的骨髓增生异常综合症。目前我国CFDA批准上市的来那度胺制剂只有原研Celgene的来那度胺胶囊（商品名瑞复美）以及双鹭药业生产的来那度胺胶囊。利妥昔单抗利妥昔单抗是一种人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体，临床主要用于治疗滤泡性非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、类风湿样关节炎等疾病。我国CFDA批准上市的利妥昔单抗及其生物类似物制剂只有原研Roche的利妥昔单抗注射液（商品名美罗华），尚无国产生物类似物制剂上市。曲妥珠单抗曲妥珠单抗是一种抗HER2人源化单克隆抗体，临床主要用于治疗HER2过表达的乳腺癌、转移性胃癌或食管胃交界腺癌等疾病。我国CFDA批准上市的曲妥珠单抗及其生物类似物制剂只有原研Roche的注射用曲妥珠单抗（商品名赫赛汀），尚无国产生物类似物制剂上市。贝伐珠单抗贝伐珠单抗是一种抗血管内皮生长因子（VEGF）人源化单克隆抗体，临床上用于治疗转移性结直肠癌、非小细胞肺癌等癌症。与曲妥珠单抗类似，目前我国CFDA批准上市的贝伐珠单抗及其生物类似物制剂只有原研Roche的贝伐珠单抗注射液（商品名安维汀），尚无国产生物类似物制剂上市。培非格司亭/非格司亭非格司亭即重组人粒细胞刺激因子，而培非格司亭是聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子，是非格司亭的长效制剂。培非格司亭/非格司亭临床上主要用于骨髓移植、癌症化疗等各种原因引起的中性粒细胞减少症。CFDA批准的国产重组人粒细胞刺激因子注射液品有两个进口品种，分别是KyowaHakkoKirin的重组人粒细胞刺激因子注射液以及ChugaiPharmaceutical的注射用重组人粒细胞刺激因子。伊布替尼伊布替尼是一种选择性布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂类药物，临床主要用于治疗慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤等血液肿瘤等疾病。J&J和AbbVie（Pharmacyclics）共同开发的伊布替尼胶囊（商品名Imbruvica）于2013年在美国上市，2017年8月CFDA批准伊布替尼胶囊在我国上市（商品名亿珂），并由西安杨森制药负责中国大陆的市场销售。目前尚无国产伊布替尼制剂上市。硼替佐米硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂，临床主要用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤，适应症与来那度胺相似。目前我国CFDA批准上市的硼替佐米制剂只有Janssen-Cilag（J&J子公司）的进口注射用硼替佐米（商品名万珂）以及豪森药业生产的注射用硼替佐米。奥希替尼奥希替尼临床用于既往经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌成人患者的治疗。目前我国CFDA批准上市的奥希替尼是AstraZenecaAB公司的甲磺酸奥希替尼片。瑞戈非尼瑞戈非尼是一款激酶抑制剂，能抑制促进肿瘤生长的多种酶，其中包括了那些参与血管内皮生长因子通路的酶。此前，瑞戈非尼已获批治疗那些对现有疗法治疗无响应的结直肠癌或胃肠道间质瘤患者。目前我国CFDA批准上市的瑞戈非尼来自于拜耳公司。阿法替尼阿法替尼是表皮生长因子受体和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂，用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗，以及肺鳞癌患者的二线治疗。对于一些携带少见型EGFR突变（除L858R和19外显子缺失突变之外的）或者HER2基因20号外显子插入突变的患者，阿法替尼有优势。目前我国CFDA批准上市的阿法替尼来自于勃林格殷格翰。国内未上市加速明星药纳武单抗纳武单抗是Bristol-MyersSquibb研发的一种PD-1单抗抑制剂类药物，商品名Opdivo。2014年7月，Opdivo率先在日本获批用于治疗晚期黑色素瘤，成为全球首个批准上市的PD-1抑制剂，2015年继而在美国上市。Opdivo最初主要用于治疗不能切除或转移性黑色素瘤以及转移鳞状非小细胞肺癌，但目前已广泛应用于肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞癌、膀胱癌等多种癌症。2017年11月，Bristol-MyersSquibb提交的Opdivo（Nivolumab注射液）的上市销售申请获得CDE承办受理，是我国第一个提交上市申请的PD-1/PD-L1类药物。派姆单抗派姆单抗是Merck的人源化PD-1单抗抑制剂，商品名Keytruda，于2014年9月获FDA批准，是FDA批准的第一个PD-1抗体药物。与另一种PD-1抗体药物纳武单抗类似，派姆单抗最初主要用于治疗黑色素瘤以及鳞状非小细胞肺癌，目前也已广泛应用于多种癌症的治疗。目前Merck的Pembrolizumab注射液（MK-3475注射液）在我国正处于临床III期试验阶段。帕博西尼帕博西尼是Pfizer研发的一种高度选择性细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂类药物，商品名Ibrance。2015年FDA批准Ibrance在美国上市，临床上主要用于与来曲唑联合应用作为治疗ER阳性/HER2阴性绝经后转移性乳腺癌的一线治疗，是FDA批准的首个CDK4/6抑制剂类药物。奥拉帕利奥拉帕利是基于DNA修复损伤机制在全球首个上市的PARP抑制剂，最早在2014年12月被FDA加速批准，用于四线治疗晚期BRCA+卵巢癌，去年7月17日又被FDA批准用于铂类药物治疗产生应答后疾病复发的成人卵巢上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的二线月，Lynparza已经治疗了超过30000例晚期癌症患者。奥拉帕利二线治疗卵巢癌的中国上市申请于2017年12月1日获得CDE承办受理。仑伐替尼仑伐替尼是一种多靶点激酶抑制剂，可以阻滞肿瘤细胞内包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT、RET在内的一系列调节因子。2015年2月13日，仑伐替尼以优先审评和孤儿药身份获得FDA批准上市，用于治疗放射性碘难治的高风险分化型甲状腺癌。5月，FDA批准联合Afinitor治疗既往接受过anti-VEGF疗法的晚期肾细胞癌。本文选取的药物多为国际畅销药物与国内热点药物，希望未来几年内，这些药物能实现关税下调或成功引进，为国内患者带来福音。

　　生物等效性（bioequivalency,BE）是指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学差异。当吸收速度的差别没有临床意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。生物等效性研究作为保证仿制药与原创药、上市药品变更前后产品有着相同的安全性和有效性的研究方法，在药品研发过程中发挥着非常重要的作用。1月26日，为进一步规范仿制药生物等效性研究，药审中心组织制定了《奥氮平口崩片生物等效性研究技术指导原则》等11个技术指导原则。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，自发布之日起施行。1、奥氮平口崩片生物等效性研究技术指导原则一、概述奥氮平口崩片（OlanzapineOrallyDisintegratingTablets）用于精神分裂症的治疗，主要成分为奥氮平。奥氮平在体内消除半衰期较长，年龄、性别及吸烟情况会影响其在体内的消除。奥氮平口崩片人体生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则要求。二、人体生物等效性研究设计（一）研究类型采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，开展单次给药的空腹及餐后生物等效性研究。（二）受试人群健康受试者。（三）给药剂量奥氮平口崩片的规格有2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg。基于安全性方面的考虑，建议采用5mg规格开展生物等效性试验。（四）给药方法奥氮平口崩片说明书中有两种口服给药方法，一种为：将口崩片放入口中，在唾液中分散并吞咽；另一种为：将口崩片放入一杯水或其他适宜的饮料中（如橘子汁、苹果汁、牛奶或咖啡），待其分散后立即服用。建议采用第一种给药方式开展临床试验，观察并记录口崩片在口中完全崩解的时间及口感等。（五）血样采集应设计足够长的生物样品采集时间，以覆盖药物通过肠道并被吸收的时间段。（六）检测物质血浆中的奥氮平。（七）生物等效性评价受试制剂相比参比制剂的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比90%CI在80.00%~125.00%范围内。也可采用AUC0-72hr来代替AUC0-t和AUC0-∞评价制剂间吸收程度的差异。三、人体生物等效性研究豁免若同时满足以下条件，可豁免2.5mg、10mg、15mg、20mg规格生物等效性试验：1）5mg规格符合生物等效性要求；2）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线）各规格制剂的处方比例相似。2、醋酸阿比特龙片生物等效性研究技术指导原则一、概述醋酸阿比特龙片（AbirateroneAcetateTablets）主要用于治疗前列腺癌，主要成分为醋酸阿比特龙。本品与食物同时服用时，阿比特龙全身暴露量升高，本品须在餐前至少1小时和餐后至少2小时空腹服用。醋酸阿比特龙片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》、《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》等相关指导原则。二、人体生物等效性研究设计（一）研究类型可采用两制剂、单次给药、交叉试验设计，进行空腹人体生物等效性研究。（二）受试人群健康男性受试者。（三）给药剂量采用申报的最高规格单片服用。（四）给药方法口服给药。（五）血样采集建议恰当地设定样品采集时间，使其包含吸收、分布、消除相。（六）检测物质血浆中阿比特龙。（七）生物等效性评价以阿比特龙的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞为评价指标，生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞的几何均值比值的90%置信区间数值应不低于80.00%，且不超过125.00%。（八）其他1.如采用重复试验设计，建议参考相关指南。2.需告知受试者因目前尚不明确中是否会残留阿比特龙或其代谢物，三个月内应无育儿计划，并在研究过程及结束至少一周内需进行避孕。3.研究过程中需监测生命体征和血清电解质；在基线导联心电图检查。三、人体生物等效性研究豁免不适用。3、醋酸钙片生物等效性研究技术指导原则一、概述醋酸钙片（CalciumAcetateTablets）为磷结合剂，临床用于慢性肾功能衰竭所致的高磷血症，本指导原则适用于高磷血症适应症的醋酸钙制剂研究。醋酸钙通过在消化道与食物中的磷酸盐结合成磷酸钙盐沉淀，减少磷酸盐的吸收，从而降低血中磷酸盐浓度。考虑钙为内源性物质，测定干扰因素多、个体差异大，与本适应症相关性小，因而不适合采用药代动力学研究方法评价其生物等效性。本品仿制药研究建议采用体外磷酸盐结合研究和溶出研究以考察受试制剂与参比制剂磷酸盐结合能力的一致性。二、体外磷酸盐结合研究（一）研究规格667mg（相当于169mg钙）。（二）研究方法应在至少八种不同的磷酸盐浓度下分别针对受试制剂（T）和参比制剂（R）产品采用合理的条件开展研究并描绘出典型的磷酸盐结合曲线。最高磷酸盐浓度应保证磷酸根完全沉淀（即应实现最大磷酸盐结合）以考察磷酸盐结合能力。应在至少12个制剂单位（T和R）中平行开展磷酸盐结合相关研究，并分别绘制受试制剂和参比制剂的平均磷酸盐结合曲线。计算受试制剂和参比制剂的最大磷酸盐结合量的平均值比（T/R结合比），并分别计算受试制剂和参比制剂磷酸盐结合曲线以及游离钙浓度变化曲线）。（三）检测物质上清溶液中未结合的钙离子和磷酸根离子。应使用经验证的分析方法进行测定。方法学验证建议参考《中国药典》通则《药品质量标准分析方法验证指导原则》和《生物样品定量分析方法验证指导原则》。（四）评价指标受试制剂和参比制剂最大磷酸盐结合量的均值比（T/R结合比）。（五）判定标准基于点估计值：T/R结合比的数值应不低于90.00%，且不超过110.00%。三、溶出研究除质量标准中规定的溶出方法（该方法用于稳定性和质量控制测定）之外，还应开展以下研究：采用桨法、50转/分钟，分别在0.1N盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液和pH6.8硼酸盐缓冲液的溶出介质中，对至少12个剂量单位的受试制剂和参比制剂进行溶出曲线、恩替卡韦片生物等效性研究技术指导原则一、概述恩替卡韦片（EntecavirTablets）主要用于病毒复制活跃、血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗，主要成分为恩替卡韦。本品迅速吸收，0.5~1.5小时达到峰浓度（Cmax），进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服0.5mg本品会导致药物吸收的轻微延迟（从原来的0.75小时变为1.0~1.5小时），Cmax降低44％~46%，药时曲线%。因此，本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。在达到血浆峰浓度后，血药浓度以双指数方式下降，达到终末消除半衰期约需128～149小时，半衰期较长。恩替卡韦片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则要求。二、人体生物等效性试验设计（一）研究类型建议采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，进行空腹人体生物等效性研究。也可以采用平行设计。（二）受试人群健康受试者。（三）给药剂量建议采用申报的最高规格单片服用。（四）给药方法口服给药。（五）血样采集应设计足够长的生物样品采集时间，以覆盖药物通过肠道并被吸收的时间段。（六）检测物质血浆中的恩替卡韦。（七）生物等效性评价受试制剂相比参比制剂的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比值的90%CI在80.00%~125.00%范围内，也可采用AUC0-72hr来代替AUC0-t和AUC0-∞评价制剂间吸收程度的差异。三、人体生物等效性研究豁免若同时满足以下条件，可豁免0.5mg规格制剂的人体生物等效性研究：1）1mg规格制剂符合生物等效性要求；2）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线）各规格制剂的处方比例相似。5、甲磺酸伊马替尼片生物等效性研究技术指导原则一、概述甲磺酸伊马替尼片（ImatinibMesylateTablets）用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急变期；用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤（GIST）的成人患者；联合化疗治疗新诊断的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的儿童患者；用于治疗复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的成人患者，主要成分为甲磺酸伊马替尼。为降低胃肠道紊乱风险，甲磺酸伊马替尼片应在进餐时服用。甲磺酸伊马替尼片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则。二、人体生物等效性研究设计（一）研究类型采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，进行餐后条件下单次给药的人体生物等效性研究。（二）受试人群健康受试者。（三）给药剂量建议采用申报的最高规格单片服用。（四）给药方法口服给药。（五）血样采集建议恰当地设定样品采集时间，使其包含吸收、分布、消除相。（六）检测物质血浆中伊马替尼。（七）生物等效性评价以伊马替尼的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞为评价指标，生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞的几何均值比值的90%置信区间数值应不低于80.00%，且不超过125.00%。三、人体生物等效性研究豁免若同时满足以下条件，100mg规格的人体生物等效性试验可豁免：1）400mg规格制剂符合生物等效性要求；2）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线）各规格制剂的处方比例相似。6、卡马西平片生物等效性研究技术指导原则一、概述卡马西平片（CarbamazepineTablets）用于治疗癫痫和三叉神经痛，主要成分为卡马西平。卡马西平是窄治疗指数药物，其有效浓度与中毒浓度接近；偏离最佳剂量或浓度会导致治疗失败或严重毒性反应；临床应用中需要基于药动学指标进行治疗药物监测；具有中低程度的个体内变异。卡马西平片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》和《窄治疗指数药物生物等效性研究技术指导原则》等相关指导原则。二、人体生物等效性研究设计（一）研究类型建议采用完全重复（两制剂、四周期、两序列）交叉设计，进行空腹和餐后人体生物等效性研究。（二）受试人群健康受试者。（三）给药剂量建议采用申报的最高规格单片服用。（四）给药方法口服给药。（五）血样采集合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消除相。（六）检测物质血浆中卡马西平。（七）生物等效性评价采用参比制剂标度的平均生物等效性（Reference-scaledaveragebioequivalence,RSABE）方法进行生物等效性评价，等效性判定标准参照《窄治疗指数药物生物等效性研究技术指导原则》。三、人体生物等效性研究豁免若同时满足以下条件，可豁免100mg规格制剂的人体生物等效性研究：1）200mg规格制剂符合生物等效性要求；2）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线）各规格制剂的处方比例相似。7、来氟米特片生物等效性研究技术指导原则一、概述来氟米特片（LeflunomideTablets）用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎和狼疮性肾炎，主要成分为来氟米特，活性代谢产物为特立氟胺。本品具有半衰期长，潜在的胚胎-胎儿毒性和肝毒性，停药需加速清除等特点。来氟米特片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则。二、人体生物等效性研究设计（一）研究类型开展单次给药的空腹及餐后生物等效性研究，可采用两制剂、两周期、两序列交叉试验设计。由于来氟米特的活性代谢产物特立氟胺（检测物质）的半衰期较长，也可考虑采用平行试验设计。（二）受试人群健康成年男性，同时应排除在研究过程中有生育计划的男性受试者。（三）给药剂量建议采用申报的最高规格单片服用。（四）给药方法口服给药。（五）血样采集因来氟米特的活性代谢产物特立氟胺的消除半衰期较长，需设计足够长的生物样品采集时间，以覆盖药物通过肠道并被吸收的时间段。若采用平行试验设计，在论证药物分布和消除个体内变异较小的前提下，可用AUC0-72hr代替AUC0-t或AUC0-∞，即采集0~72小时的血样。（六）检测物质血浆中特立氟胺。（七）生物等效性评价生物等效性接受标准为受试制剂相比参比制剂的Cmax和AUC的几何均值比90%置信区间在80.00%-125.00%范围内。（八）其他考虑由于特立氟胺的半衰期较长，且存在潜在的胚胎-胎儿毒性和肝毒性，基于受试者安全和伦理保护的考虑，建议申办者和研究者参考原研说明书相关要求，采用必要的药物清除程序（如使用考来烯胺或活性炭等）消除受试者体内残存的特立氟胺，降低可能的安全风险。三、人体生物等效性研究豁免若同时满足以下条件，可豁免10mg规格制剂的人体生物等效性研究：1）20mg规格制剂符合生物等效性要求；2）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线）各规格制剂的处方比例相似。8、利伐沙班片生物等效性研究技术指导原则一、概述利伐沙班片（RivaroxabanTablets）是一种高选择性直接抑制Xa因子的口服抗凝药，主要成分利伐沙班在人体内暴露量-效应关系陡峭，其生物利用度随着剂量增高而下降，且饮食状态对不同规格利伐沙班片吸收的影响不同。利伐沙班片人体生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则要求。二、人体生物等效性研究设计（一）研究类型建议采用两序列、两交叉、四周期、完全重复试验设计，开展单次给药的空腹及餐后人体生物等效性研究。（二）受试人群健康受试者。给药前所有受试者应检测凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）和肌酐清除率（CrCL），PT和aPTT结果应在正常范围内，以防止或避免出血的可能性，CrCL值应大于80mL/min。（三）给药剂量建议采用申报的最高规格单片服用。（四）给药方法口服给药。（五）血样采集建议合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消除相。（六）检测物质血浆中的利伐沙班。（七）生物等效性评价采用平均生物等效性方法，Cmax、AUC0-t、AUC0-∞几何均值比值的90%置信区间应在80.00%~125.00%范围内；同时，受试制剂与参比制剂个体内标准差比值（σWT/σWR）的双侧90%置信区间上限应小于等于2.5，具体统计方法参照《窄治疗指数药物生物等效性研究技术指导原则》。三、人体生物等效性研究豁免若同时满足以下条件，可豁免10mg、15mg规格制剂的人体生物等效性研究：1）20mg规格制剂符合生物等效性要求；2）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线）各规格制剂的处方比例相似。9、沙库巴曲缬沙坦钠片生物等效性研究技术指导原则一、概述沙库巴曲缬沙坦钠片（SacubitrilValsartanSodiumTablets）用于射血分数降低的慢性心力衰竭（NYHAⅡ-Ⅳ级，LVEF≤40%）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险，口服吸收后，其在体内的主要成分为沙库巴曲和缬沙坦。沙库巴曲缬沙坦钠片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》、《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》等相关指导原则要求。二、人体生物等效性研究设计（一）研究类型可采用两制剂、两周期、两序列交叉试验设计。在试验设计阶段，申请人应基于已有的文献资料、预试验结果等，充分分析参比制剂生物药剂学特征和体内过程，估算沙库巴曲和缬沙坦的主要药动学参数（Cmax、AUC0-t和AUC0-∞）的个体内变异系数，并计算所需受试者样本量。为减小受试者样本量，亦可采用部分重复（如两制剂、三周期、三序列）或者完全重复（如两制剂、四周期、两序列）试验设计。进行空腹和餐后人体生物等效性研究。（二）受试人群健康受试者。（三）给药剂量建议采用申报的最高规格单片服用。（四）给药方法口服给药。（五）血样采集合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消除相。（六）检测物质血浆中的沙库巴曲和缬沙坦。（七）生物等效性评价对于每种检测成分，分别计算受试者服用受试制剂或参比制剂的主要药动学参数Cmax、AUC0-t和AUC0-∞，作为生物等效性评价指标。若采用了部分重复或完全重复试验设计，还应计算上述药动学参数的参比制剂个体内标准差（SWR）、参比制剂个体内变异系数（CVW%）。本品生物等效性评价基于沙库巴曲和缬沙坦生物等效性评价指标的统计结果。对于适用ABE评价方法的生物等效性评价指标，受试制剂与参比制剂的几何均值比90%CI应在80.00%-125.00%范围内。对于适用RSABE评价方法的生物等效性评价指标，其(